Tragedy Looper permet à une équipe de Protagonistes de remonter le temps afin d’éviter des événements tragiques. Cependant, un maître manipulateur se cache dans l’ombre, le Mastermind. Ce dernier essaiera de déclencher les tragédies tandis que les Protagonistes tenteront de découvrir les infâmes machinations qu’il a mises en place. Au fil des boucles ils devront également découvrir le rôle de chacun des personnages prisonniers dans cette toile maléfique avant qu’il ne soit trop tard.

A chaque boucle, les Protagonistes essayent de récolter le plus d’informations possibles afin d’empêcher les tragédies de se produire dans la prochaine boucle. Parfois, les Protagonistes peuvent s’attirer la bienveillance des différents personnages afin d’obtenir leur aide. Par contre, si les personnages sombrent dans la paranoïa, de terribles incidents peuvent survenir. De plus, si les machinations de déclenchent, certains personnages, voire les Protagonistes eux-mêmes, peuvent également mourir !